Verlies na verlies Denise Habets Een onderzoek naar de rol van het immuunsysteem bij herhaalde miskramen 2022 IN PRESSPROEFSCHRIFT MAGAZINEDit magazine is een bewerkte versie van het proefschrift ‘Natural Killer cell profiling in women with Recurrent Pregnancy Loss’ - Denise Habets, 2022. Het onderzoek werd gefinancierd door het Academisch Fonds van het Maastricht UMC+. Het proefschrift magazine werd deels gefinancierd door Koekmakerij ’t Keukske Maastricht. Concept en redactie: Liza Cornet – Studio Wetenschap Vormgeving: Proefschrift-AIO Cover illustratie en artwork: Evelien Jagtman IN PRESS is een product van Studio Wetenschap. Kijk voor meer informatie op www.studiowetenschap.nl 22Een overweldigend gevoel van vreugde en geluk. Dat is wat de meeste stellen ervaren bij het zien van een positieve uitslag op de zwangerschapstest. Helaas loopt de prille zwangerschap niet altijd goed af. Dat is een biologisch gegeven. Het kan dus gewoon gebeuren. Gelukkig volbrengen de meeste vrouwen hierna alsnog een goede zwangerschap. Bij een klein aantal stellen blijft het echter misgaan. Zij krijgen keer op keer te maken met een miskraam. Dit is niet alleen heel verdrietig, maar ook behoorlijk traumatisch. Opmerkelijk genoeg wordt bij de helft van de vrouwen met herhaalde miskramen nooit een oorzaak gevonden. Hoe kan dat? En zien we misschien iets over het hoofd? Ik vroeg me af of het immuunsysteem een rol zou kunnen spelen. Dit systeem is belangrijk bij het voldragen van een gezonde zwangerschap. Zou het kunnen dat het immuunsysteem niet goed werkt bij vrouwen met herhaalde miskramen? Meer kennis hierover kan bijdragen aan betere diagnostiek en behandeling voor deze groep vrouwen. In dit proefschrift magazine deel ik de belangrijkste bevindingen. Denise Habets AAN HET WOORD 33WAAROM DIT ONDERZOEK? Wereldwijd krijgt zo’n 1 tot 3% van de stellen die proberen zwanger te worden, te maken met twee of meer miskramen. In dat geval spreekt men van ‘herhaalde miskramen’. Hier zijn verschillende oorzaken voor. Zo hebben sommige vrouwen een afwijkende vorm van de baarmoeder, anderen hebben een probleem met hun bloedstolling waardoor een beginnende zwangerschap geen kans van slagen heeft. Bij de helft van de vrouwen met herhaalde miskramen wordt echter nooit een duidelijke oorzaak gevonden. Het advies aan deze groep vrouwen luidt dan vaak ook dat ze ‘het nog maar eens moeten proberen’. Een begrijpelijk advies, aangezien er nog zo weinig bekend is over de oorzaken van herhaalde miskramen. Maar het is ook een weinig hoopvol advies. Deze vrouwen worden immers naar huis gestuurd zonder verdere diagnostiek of uitzicht op behandeling. Wat we wel weten is dat het vrouwelijk lichaam tijdens een prille zwangerschap lichaamsvreemd weefsel moet tolereren. De helft van het genetisch materiaal van het embryo is namelijk niet van de moeder zelf, maar van de vader. Hier komt de rol van het immuunsysteem in beeld. Doorgaans wordt lichaamsvreemd materiaal, zoals virussen en bacteriën, namelijk geweerd door ons immuunsysteem. Zou dat ook kunnen gebeuren bij een vroege zwangerschap? En wat gebeurt er in het bijzonder bij vrouwen met herhaalde miskramen? De afgelopen jaren dook ik dieper deze materie in. Ik richtte me daarbij specifiek op één type cel van het immuunsysteem: de zogenaamde natural killer cel. 44De natural killer cel Onderdeel van ons immuunsysteem is de zogenaamde natural killer cel, kortweg: NK-cel. Deze cel bevindt zich in de bloedbaan van het lichaam en beschermt ons tegen allerlei ziekteverwekkers. Op het oppervlak van de NK-cel zitten verschillende receptoren. Dat zijn een soort voelsprieten die signalen doorgeven aan de cel. Elke receptor behoort tot een bepaalde ‘familie’ en kan een activerende of remmende functie hebben. Als een activerende receptor bijvoorbeeld een kankercel in het lichaam opmerkt, gaat er een signaal naar de NK-cel dat die moet aanvallen. Hoewel de naam anders doet vermoeden, is de natural killer cel niet constant andere cellen aan het vernietigen. Zo zorgen de remmende receptoren er bijvoorbeeld voor dat gezonde cellen niet aangevallen worden. De verschillende receptoren bepalen dus hoe de NK-cel zich gedraagt. Hoe dat precies werkt in de baarmoeder bij een prille zwangerschap, is nauwelijks bekend. Het lijkt erop dat de NK-cel in de baarmoeder een soort nanny is die verschillende taken uitvoert. Enerzijds moet het embryo - dat deels lichaamsvreemd is - getolereerd worden, anderzijds moeten ziekteverwekkers uitgeschakeld worden. Ook zorgen NK-cellen ervoor dat de kleine bloedvaten in de baarmoeder nog meer open gaan staan, zodat zuurstof en voedingsstoffen het embryo bereiken. De kenmerken van een NK-cel tijdens een vroege zwangerschap zijn dus complex. Maar wat zijn de kenmerken van deze cellen precies bij vrouwen met herhaalde miskramen? 55Buiten de lijntjes kleuren De afbeelding op deze pagina symboliseert voor mij de houding om ‘buiten de lijntjes te kleuren’. Dit onderzoek heeft me namelijk niet alleen veel kennis opgeleverd, het heeft me ook doen inzien dat we als wetenschappers niet te zwart-wit moeten denken. Hoe graag we ook het immuunsysteem willen begrijpen, we moeten accepteren dat het een complex systeem is waarbij één type cel verschillende en soms tegengestelde functies kan hebben. Tegelijkertijd hoop ik ook op een open houding van behandelend artsen. Er is nog weinig bekend over de rol van het immuunsysteem bij vrouwen met herhaalde miskramen, maar dat betekent niet dat er niets mogelijk is. Wetenschappelijk onderzoek, nieuwe vormen van diagnostiek en vooruitstrevende behandelingen leveren steeds meer aanknopingspunten op. Dit is hoopvol voor stellen die te maken hebben met herhaalde miskramen. Ik heb weliswaar fundamenteel onderzoek gedaan, ik heb ook alle patiënten die deelnamen aan het onderzoek gezien. Hun tranen en gevoelens van wanhoop motiveren mij om door te blijven zoeken naar oorzaken en behandelmogelijkheden voor herhaalde miskramen. 6677Literatuuronderzoek Welke typen NK-cel receptoren zijn eerder onderzocht bij vrouwen met herhaalde miskramen? - 25 studies Literatuuronderzoek Verhoogt immuuntherapie de kans op een succesvolle zwangerschap bij vrouwen met herhaalde miskramen die een immunologisch probleem hebben? - 8 studies Studie 1 Maakt het uit in welk type bloed NK-cel receptoren worden onderzocht? - 6 gezonde vrouwen Studie 2 Zijn er verschillen tussen de NK-cel receptoren bij vrouwen met en zonder herhaalde miskramen? - 53 vrouwen met herhaalde miskramen 22 vrouwen met ongecompliceerde zwangerschappen Studie 3 Is er verschil tussen vrouwen met en zonder herhaalde miskramen in genetische variaties van één specifieke activerende NK-cel receptor? - 50 vrouwen met herhaalde miskramen 164 gezonde vrouwen Studie 4 Is er bij vrouwen met herhaalde miskramen sprake van afwijkingen in de doorbloeding van de baarmoeder en in de algehele stofwisseling? - 123 vrouwen met herhaalde miskramen 20 vrouwen met ongecompliceerde zwangerschappen 88Om meer inzicht te krijgen in de kenmerken van NK- cellen bij vrouwen met herhaalde miskramen, deed ik op verschillende manieren onderzoek. Daarbij richtte ik me vooral op de receptoren van NK-cellen. Ik startte met literatuuronderzoek. Ik wilde weten welke families van receptoren eerder onderzocht waren bij vrouwen met herhaalde miskramen, en welke families nog niet. Zo kreeg ik een beeld van de typen receptoren die nog onderbelicht zijn. Vervolgens onderzocht ik de kenmerken van NK- cel receptoren bij gezonde vrouwen in zowel menstruatie- als gewoon bloed, ook wel ‘perifeer bloed’ genoemd. Zo kon ik achterhalen of NK-cel receptoren andere kenmerken hebben in menstrueel bloed vergeleken met perifeer bloed. Daarna zoomde ik dieper in op de verschillen in NK-cel receptoren tussen vrouwen met en zonder herhaalde miskramen. Ook bestudeerde ik genetische variaties van één specifieke activerende receptor en onderzocht ik of deze genetische variaties verschillend zijn tussen vrouwen met en zonder herhaalde miskramen. Daarnaast bekeek ik of deze twee groepen vrouwen van elkaar verschillen in de doorbloeding van hun baarmoeder en in de algehele stofwisseling. Mijn promotieonderzoek sloot ik af met een literatuurstudie naar het effect van immuuntherapie (IVIG) op het succes van een goede zwangerschap bij vrouwen met herhaalde miskramen. Deze behandeling wordt al toegepast bij vrouwen met herhaalde miskramen, maar het is nog onvoldoende bekend of en zo ja, bij wie de behandeling werkt. Ik vond slechts acht relevante studies. Op basis hiervan is het te vroeg om eenduidige conclusies te trekken. HET ONDERZOEK 99Next >